李自成投奔“闖王”高迎祥部后，駐扎在山西的高迎祥和張獻忠等隊伍被明朝大將曹文詔率領(lǐng)的軍隊擊敗，并逃奔河南。在河南，則被曹文詔、左良玉等多路明軍包圍。高迎祥、張獻忠和李自成等被困在黃河邊，深感危急，軍師牛金星獻計賄賂明朝監(jiān)軍太監(jiān)楊進朝。楊進朝信以為真，上奏朝廷，同時下令禁止明軍進攻。

趁著這個機會，李自成下令連夜打造船只渡河?？闪钊穗y以相信的是，是夜天氣突然變得十分寒冷，黃河水也結(jié)了厚厚的冰，顯然是上天在相助。高迎祥、李自成等大喜，連夜率部眾渡過黃河，到達南岸。

南岸明朝守軍沒有防備，高迎祥、李自成部眾連陷多個縣，甚至還逼近湖廣和四川，所到之處官兵紛紛告急。1634年，崇禎特設(shè)山西、陜西、河南、湖廣、四川總督，以延綏巡撫陳奇瑜擔任五省總督，專門圍剿李自成部隊。陳奇瑜通過籌劃，將高迎祥、李自成等人圍困在陜西興安車箱峽四十余里的狹長緩沖地帶內(nèi)。

當時陳奇瑜的兵力在二萬左右，較李自成的七八萬人相比還是力量懸殊，加之陰雨連綿一個多月，陳奇瑜打算運用天時、地利條件，不費一兵一箭擒獲李自成。而馬乏草料、軍士死亡過半的李自成部隊，多次試圖突圍都未能成功。無奈之下，李自成采用顧君恩的計謀，暫時投降。高迎祥、李自成等率部投降后，陳奇瑜下令將四萬高、李部每萬人編為一隊，并派安撫官押送遣返歸田。然而，這四萬人在出南棧道后，殺死了官兵，繼而攻寶雞、麟游等處，關(guān)中大震。

陳奇瑜為此被撤職除名，而李自成自此聲名大顯。其后，崇禎任命洪承疇取代陳奇瑜剿滅各地反抗軍。洪承疇率軍與鎮(zhèn)守陜西的明朝著名將領(lǐng)賀人龍合擊，大敗李自成等。然而李自成等四處攻擊，多省告急。面對著洪承疇的圍攻，1635年初，高迎祥、張獻忠、老回回、羅汝才、革里眼、左金王、改世王、射塌天、橫天王、混十萬、過天星、九條龍、順天王等十三家七十二營起義軍在河南滎陽召開滎陽大會。

在會上，李自成提出“分兵定向、四路攻戰(zhàn)”的方略，建議由革里眼、左金王抵擋川、湖兵，橫天王、混十萬抵擋陜西兵，羅汝才、過天星扼守黃河，高迎祥、張獻忠以及李自成等攻擊東方，老回回、九條龍往來策應。陜西兵精銳，再派射塌天、改世王去抵擋。所攻取的城邑，子女玉帛大家平分。眾人都同意了李自成的建議。這表明他具有相當?shù)膽?zhàn)略眼光。

會后，各部按計劃行動，高迎祥、張獻忠、李自成率部攻下大明的發(fā)祥之地鳳陽。據(jù)說，在高迎祥等攻占鳳陽三年前，鳳陽的老百姓每到晚上就聽見皇陵中發(fā)出悲號之音，異常凄楚。當時守陵官兵查看時發(fā)現(xiàn)，聲音竟然是從陵墓中發(fā)出，人人驚異，認為是不祥之兆。過了一段時間，當?shù)匕l(fā)生地震，皇陵附近一日震動十三次，而悲號之音在三年中沒有一天中斷。這大概是在預示皇陵日后的劫難。

占領(lǐng)鳳陽后，貪婪、殘暴的張獻忠放縱手下到處劫掠，不是殺人就是放火，還焚毀朱元璋曾經(jīng)出家的皇覺寺，甚至要挖明皇室的祖墳。而李自成對此十分不屑，勸張獻忠不要貪圖些許殉葬之物，而是要圖大事，張獻忠不聽，二人發(fā)生爭吵。當皇陵被焚燒的消息傳到京師后，崇禎穿上素服哀哭，派官員到宗廟告祭，并大規(guī)模征兵討伐。

高迎祥、李自成為避免明軍圍堵，遂獨自率部隊離去，沒有告知正在吃喝玩樂的張獻忠。李自成部隊從河南進入陜西，再進入甘肅、寧夏，大敗明軍，明朝兩員著名大將艾萬年、曹文詔戰(zhàn)死沙場，崇禎聽說后，放聲大哭。明朝的氣運確實是不在了。

1636年春，高迎祥、李自成部隊被新任五省總督盧象升擊敗包圍在鄖陽山區(qū)。同年4月后金建國改清，6月清軍第三次入塞。盧象升調(diào)任宣大總督抗清。兵部侍郎王家楨繼任五省總督，高迎祥、李自成等分別突圍。其后高迎祥被新任陜西巡撫孫傳庭俘獲，崇禎下詔將其凌遲處死。據(jù)說高迎祥被俘前，中軍大旗被風吹出西城，所駐扎的小縣城黑霧彌漫。高迎祥殘部投奔李自成，李自成遂被推為“闖王”，繼續(xù)征戰(zhàn)四川、甘肅、陜西一帶。

此后，崇禎起用楊嗣昌為兵部尚書。他會兵10萬，增餉280萬，提出“四正六隅，十面張網(wǎng)”的軍事計劃，限制義軍的流動性，然后各個擊破，最后殲滅。李自成在渭南潼關(guān)南原遭遇洪承疇、孫傳庭的埋伏被擊潰，只帶著劉宗敏等殘部17人躲到陜西東南的商洛山中。同年，張獻忠兵敗降明。

應該是天不絕李自成。此時，清兵從青口山（今河北遷安市東北）、墻子嶺（今北京密云東北）兩路毀墻入關(guān)，發(fā)動第四次入關(guān)作戰(zhàn)。楊嗣昌為貫徹其“安內(nèi)方可攘外”的戰(zhàn)略，力主與清議和，但遭到宣大總督、勤王兵總指揮盧象升等人的激烈反對。崇禎和戰(zhàn)不定之際，盧象升在河北巨鹿對清戰(zhàn)爭中戰(zhàn)死。清兵撤退后，洪承疇改任薊遼總督前去抗清，孫傳庭則被逮捕入獄。這又給了李自成恢復力量的機會，他收集部眾，隊伍又壯大起來。

1639年，張獻忠反叛明政府，李自成則尋機突破包圍。后來，楊嗣昌率師來到夷陵，發(fā)檄令李自成投降。李自成不從，官軍遂將李自成包圍在四川巴西、魚腹山中。這魚腹山地勢十分險要，李自成根本無路可逃。堅持了幾日后，眼看缺吃少用，軍心動搖，李自成遂召集眾將，告知自己將自盡，眾人可以拿著他的首級前去投降，這樣可以免死。在眾將的勸解下，方才罷了。

劉宗敏是李自成手下最驍勇的大將，但陷此困境內(nèi)心想投降。于是李自成與他走入半山上的一座小破廟，相顧而嘆道：“人們都說我當作天子，現(xiàn)在何不去問一卜，如果不吉利，你就將我的頭砍去投降。”宗敏答應了，問了三卜，都大吉。劉宗敏回來后，對李自成說：“我死心追隨你了。”軍中的壯士聽說后，也多表示愿意追隨。李自成于是將輜重全部燒掉，輕騎從鄖陽、均州突出，趁明軍主力入川追擊張獻忠，河南空虛之機進入河南。